Thuốc chống nấm ketoconazol và nguy cơ gây dị tật thai ở thai nhi

Có nhiều báo cáo dùng thuốc ketoconazol liều cao (400-800mg/ngày) cho những trường hợp nhiễm nấm nghiêm trọng đang mang thai kể cả 3 tháng đầu thai kỳ thì hầu hết đều bị khuyết tật ở trẻ sơ sinh.

Ketoconazol có tính kháng nấm phổ rộng do ngăn cản sự tổng hợp erosterol (một thành phần của màng tế bào) và cản trở sự tổng hợp một số enzym của nấm. Kể từ khi phát minh ra năm 1976 và dùng rộng rãi từ năm 1981, thuốc được xếp vào nhóm C với thai phụ, nghĩa là nhóm chưa có bằng chứng trên người về việc gây hại thai, dị tật thai. Ketoconazol thường dùng để chữa bệnh nấm toàn thân do Candida, Paracoccidioides, Histoplasma, bệnh nấm da mạn nặng, bệnh nấm đường tiêu hóa, bệnh nấm Candida âm đạo mạn, bệnh nấm da hoặc nấm móng không đáp ứng với điều trị khác và phòng ngừa nhiễm nấm do suy giảm miễn dịch… Thuốc được dùng cho cả người bình thường cũng như người đang mang thai. Trong các bệnh này có thể dùng dạng uống với liều cao kéo dài tùy theo bệnh (từ 5 ngày đến 12 tháng).
FDA cảnh báo nguy cơ gây dị tật thai khi dùng ketoconazol.

Tuy nhiên mới đây, FDA ra thông báo cho biết có nhiều báo cáo dùng thuốc này liều cao (400-800mg/ngày) cho những trường hợp nhiễm nấm nghiêm trọng đang mang thai kể cả 3 tháng đầu thai kỳ thì hầu hết đều bị khuyết tật ở trẻ sơ sinh. Các khuyết tật này bao gồm tật đầu ngắn (brachycephaly ), dị dạng mặt, vòm sọ phát triển bất thường, sứt môi hở hàm ếch, lệch xương đùi, xương sườn mỏng, dài xương, co cứng khớp, bệnh tim bẩm sinh. Nguy cơ này không xẩy ra ở người dùng ketoconazol trị viêm âm đạo với một liều duy nhất 150mg/ngày.

Dựa vào đó FDA xếp ketoconazol với thai phụ vào nhóm D nghĩa là nhóm có bằng chứng trên người về nguy cơ gây dị tật thai. Theo đó, không nên dùng ketoconazol cho người mang thai trong cả thai kỳ và đặc biệt trong 3 tháng đầu thai kỳ, chỉ trường hợp với người bị bệnh nghiêm trọng mà xét thấy lợi ích cao hơn nguy cơ thì mới có thể dùng nhưng cần theo dõi chặt chẽ, thận trọng.

Ngoài tác dụng phụ bất thường mới phát hiện này, khi dùng thuốc cần lưu ý: khi dùng thuốc kéo dài sẽ làm cho các loại vi khuẩn, vi nấm cảm thụ yếu với thuốc sẽ không bị tiêu diệt mà phát triển nhanh, bất thường tạo nên sự bội nhiễm cơ hội và kháng thuốc. Do vậy khi dùng ngoài hay khi uống ở liều điều trị cần theo dõi, nếu đã dùng đủ liều, đủ thời gian như liệu trình mà không đáp ứng thì phải thay ketoconazol bằng thuốc khác để tránh hiện tượng này.

Ketoconazol chuyển hóa bởi enzym cytochrom -P450, nên khi dùng với các chất chuyển hóa cũng bằng enzym này sẽ gây sự tranh chấp làm giảm sự chuyển hóa, tăng nồng độ của các chất phối hợp. Khi dùng chung với rifampicin, isoniaid, phenytoin, cyclosprin… ketoconazol làm tăng nồng độ các chất này gây độc giống như dùng quá liều. Khi dùng chung với các thuốc có tiềm năng gây xoắn đỉnh như amiodaron, dofetilid, pizomid, quinidin thì ketoconazol làm tăng nồng độ các chất này trong máu, tạo điều kiện thuận lợi cho chúng gây ra hiện tượng xoắn đỉnh. Vì vậy, cần tránh dùng ketoconazol với các chất nói trên.